El Programa de Investigación en ‘Mecanismos básicos, clínicos y ambientales asociados al desarrollo de la fragilidad’ del CIBERFES pretende mejorar el conocimiento acerca de cómo se desarrolla la fragilidad con el objetivo de proponer intervenciones que permitan retrasarla y, especialmente, retardar al máximo el paso a la dependencia. Para ello, el programa se articula en tres grandes líneas de trabajo: el estudio de los mecanismos del desarrollo de la fragilidad; el estudio de los mecanismos por los cuales las intervenciones pueden retrasar su aparición; y el análisis generales de datos mediante la ayuda de tecnologías aplicadas a la salud. José Viña es su coordinador.
-¿Qué supone la puesta en marcha del CIBERFES para el progreso de la investigación en los mecanismos de la fragilidad?
-Sin duda la puesta en marcha del CIBER de Fragilidad y Envejecimiento Saludable ha supuesto el reconocimiento a una evidencia que llevábamos años señalando, y es que hay que cambiar la forma de entender estos procesos. La idea fundamental está en entender que envejecer no es ponerse enfermo; debemos partir de la idea principal de que envejecer no es una enfermedad y promover, por lo tanto, que no tiene cura, por eso la idea de que vamos a curar el envejecimiento es incorrecta. Tenemos que estudiar el envejecimiento, y determinar lo que hacemos para un envejecimiento satisfactorio, pero curarlo no, porque envejecer es un fenómeno normal. La fragilidad es un concepto clave del envejecimiento que debe analizarse y atenderse desde la geriatría. La fragilidad es un estado o condición que precede a la discapacidad. Hay que mejorar la salud de la población anciana en términos de independencia y autonomía funcional, y no poner el enfoque en la longevidad o el aumento de la esperanza de vida.
Para los grupos que trabajamos en esta área de la salud, CIBERFES es fundamental como referente temático cohesionador, y muy necesario a la hora de trabajar conjuntamente básicos y clínicos en dar soluciones a los retos que sin duda ya tenemos.
-¿Cuáles considera que son los principales desafíos para la investigación en este campo?
-Como puede verse en los objetivos de nuestros programas de Investigación, hemos de identificar los factores de riesgo que abocan a la fragilidad y utilizarlos en una política de cribado que permita intervenciones preventivas. En una fase más avanzada, el diagnóstico y clasificación de las personas mayores en robustos, pre-frágiles y frágiles. Esto debe conducir a intervenciones que eviten la progresión hacia la dependencia o que reviertan el síndrome.
Los mecanismos de desarrollo de la fragilidad desde un ámbito de investigación básico se centran en estudios basados en el papel de la bioenergética, con especial atención a las mitocondrias, estudiando en primer lugar los mecanismos por los cuales las alteraciones mitocondriales pueden conllevar la aparición de fragilidad. En segundo lugar, cómo el colapso energético afecta al sistema nervioso, especialmente al delicado equilibrio de los neurotransmisores y con una especial aplicación a la enfermedad de Alzheimer. Y, en tercer lugar, no podemos olvidar aspectos fundamentales de la función mitocondrial y de la genética mitocondrial, cuyas alteraciones llevarán al envejecimiento prematuro y, especialmente, a la aparición prematura de la fragilidad.
Varios grupos están uniendo grandes esfuerzos (algunos se han substanciado en un gran proyecto europeo liderado por el Dr. Rodríguez Mañas, Director Científico también del CIBERFES) para estudiar los biomarcadores de fragilidad. No se trata de buscar análisis complejos de laboratorio para identificar un síndrome que se puede diagnosticar fácilmente en clínica, sino biomarcadores del riesgo de fragilidad en personas mayores, y del riesgo de transición de personas frágiles a personas dependientes. Es este riesgo el que debemos determinar mediante biomarcadores.
-¿Cuáles son las prioridades que se marca como coordinador de este Programa durante esta primera fase desde su puesta en funcionamiento?
-Solo desde el enfoque multidisciplinar, colaborativo y complementario cabe responder a preguntas de investigación relevantes para el envejecimiento y para los propios ancianos. Esta es la línea en la que trabaja CIBER y en la que todos participamos para una investigación de calidad.
Realizamos reuniones semestrales donde recogemos los objetivos del programa y los avances e intereses de los grupos, con el objetivo de comunicar al resto de grupos del CIBERFES y de las otras áreas CIBER cuál es el fondo de conocimiento que podemos ofrecer cada uno de los grupos.
-¿Cuál es el balance que hace de estos primeros meses de trabajo?
-Muy positivo. Hemos alcanzado un nivel de cohesión que hay que señalar como muy positivo. Aunque, dado que estamos iniciando, cabe pensar en que la colaboración entre grupos mejore.
-¿Colaboran dentro de este programa con grupos de otras áreas temáticas del CIBER?
-En estos momentos, tenemos en marcha una convocatoria de proyectos de investigación conjunta CIBERES / CIBERFES, con el objetivo de poner en marcha un mínimo de tres proyectos colaborativos entre grupos de las áreas CIBERES y CIBERFES que sirvan como germen para una futura participación conjunta en convocatorias competitivas internacionales o para promover la creación de consorcios capaces de liderar proyectos competitivos en topics específicos dentro de las prioridades del H2020
-Uno de los objetivos de este programa es el poder proponer intervenciones que permitan retrasar la fragilidad y el paso a la dependencia. Por su experiencia en este campo, ¿cuáles considera que serían intervenciones útiles a este fin?
-Hay seguir trabajando para un mejor conocimiento de los mecanismos básicos (moleculares, bioquímicos, celulares y genéticos) del envejecimiento, de las enfermedades crónicas denominadas edad-dependientes, y de la caracterización epidemiológica de los mismos, que se manifiestan de forma prevalente en la vejez a través de las alteraciones funcionales.
El ejercicio físico, es una de las intervenciones que estamos abordando y que mejores resultados está ofreciendo. Hay que invertir tiempo y esfuerzo en acabar con la inactividad de muchos de nuestros ancianos, pero con pautas personalizadas.
Otra intervención útil es la relacionada con la nutrición. El 60% de las personas europeas con más de 65 años están desnutridas. Intervenir en la nutrición es fundamental para retrasar la dependencia.
-¿En qué grado pueden contribuir estas intervenciones a reducir la carga de la fragilidad en el sistema asistencial?
-Nuestro objetivo es conseguir un envejecimiento libre de discapacidad, una vejez autónoma e independiente. Controlar e intentar reducir la dependencia es clave para nuestro sistema asistencial y el mantenimiento de nuestro sistema sanitario.
Para reducir la carga asistencial nos encontramos con un desafío importante, que es la enorme diversidad de los estados de salud y estados funcionales que presentan las personas mayores. Esta diversidad refleja cambios fisiológicos sutiles que se producen con el tiempo, pero que solo se asocian vagamente con la edad cronológica. La necesidad de desarrollar modelos asistenciales adecuados es el reto.
-Su grupo tiene entre sus líneas de investigación la identificación de genes asociados con el envejecimiento, especialmente los específicos de las personas centenarias, ¿cuáles son sus principales aportaciones?
-Los estudios se han centrado en la longevidad extrema, es decir, los centenarios. La lógica detrás de este enfoque es el paradigma que muestra que los centenarios alcanzan la vejez con un nivel muy bajo de fragilidad. Es bien sabido que las personas que alcanzan la longevidad extrema mantienen su funcionalidad mucho mejor que aquellos que están peor dotados genéticamente y no alcanzan una vida tan prolongada. En este sentido, los estudios en centenarios están sirviendo como un estándar de oro para la reintegración funcional del paciente frágil.
Nuestra contribución en la determinación en el laboratorio para centenarios ha sido muy relevante en los últimos años, al identificar los genes implicados en la longevidad extrema, y podemos decir que tenemos 6 genes detectados, pero principalmente el gen Bcl-xL, que será una prueba crítica que medirá en personas mayores y nos mostrará si mejora su expresión asociada a la reintegración funcional de las personas frágiles. Por lo tanto, hemos identificado un gen que puede asociarse con un alto rango de salud de las personas mayores y con poca fragilidad.
-¿Podemos establecer una huella genética sobre la longevidad?
-La longevidad tiene un componente genético. Esto es especialmente evidente en la longevidad excepcional. Hoy sabemos que existe ya el reloj epigenético. En nuestro grupo intentamos determinar la huella genética de la centenariedad.
-También investigan los mecanismos por los que la actividad física ayuda a prevenir la fragilidad, ¿qué conclusiones extraen sus investigaciones en este campo?
-Recientemente hemos publicado un nuevo test de fragilidad: "A New Frailty Score for Experimental Animals Based on the Clinical Phenotype: Inactivity as a Model of Frailty". El Test de Valencia de fragilidad (“Valencia Score for frailty”) se basa en el test desarrollado para humanos por Linda Fried y sus colaboradores, y está adaptado a animales de experimentación. Este test ha sido validado determinándolo en ratones activos e inactivos en un estudio longitudinal que incluyó a animales de entre 3 y 28 meses de edad. Nuestras conclusiones son que la inactividad física es una de las principales causas de fragilidad. En nuestro estudio uno de los grupos experimentales tuvo acceso a ruedas de actividad en su jaula durante toda la vida, mientras que el otro, el grupo inactivo, no dispuso de este tipo ruedas, y los resultados son muy esclarecedores.
-Acaban de publicar un estudio en el que afirman que el ejercicio puede no sólo prevenir la fragilidad, sino también revertirla…
-La identificación de programas de actividad física para la prevención y el tratamiento de la fragilidad, como antes hemos señalado son fundamentales. En ese sentido hemos desarrollado un ensayo clínico en colaboración con el Hospital de la Ribera (Alzira) en el que identificamos un programa personalizado y específico de ejercicios multicomponente para tratar la fragilidad y que hemos publicado con bastante aceptación. Este programa de ejercicio no sólo consiguió revertir la fragilidad sino que mejoró aspectos cognitivos, sociales y emocionales de los pacientes reclutados en el estudio. Del mismo modo, tuvo un impacto significativo sobre distintos biomarcadores de fragilidad que hemos establecido en nuestro laboratorio como relevantes. En este sentido, determinamos el papel del estrés oxidativo y su prevención con el ejercicio tras los 6 meses de intervención que constituían el ensayo clínico. Encontramos una reducción en la carbonilación de proteínas en aquellos sujetos que siguieron el programa de ejercicio, lo que confirma datos previamente publicados por nuestro grupo desde 2008.
Nuestro interés también se ha centrado en identificar modelos animales de fragilidad que imitan la situación humana. Hemos comprobado el efecto del ejercicio sobre el retraso de la fragilidad en un modelo de ratones inactivos, lo que refuerza los resultados obtenidos en el ensayo. La identificación de las características comunes entre los modelos humanos y animales de fragilidad es de gran importancia, pues nos permite identificar objetivos para diseñar intervenciones para prevenir o retrasar la fragilidad y supone una clara traslación de la investigación básica a la clínica.
