El cerebro humano es un órgano que consume cerca del 20 al 25 % de la energía que precisa todo el cuerpo. Esta demanda tan elevada de energía para las funciones neuronales depende del transporte y de la distribución precisa de las mitocondrias —los orgánulos celulares que generan la energía— en cada neurona.
Ahora, un estudio publicado en la revista Science Signaling identifica por primera vez un complejo molecular que regula el transporte de las mitocondrias dentro de las neuronas y la muerte neuronal. El descubrimiento del complejo, presente exclusivamente en los mamíferos más evolucionados, podría ayudar a encontrar nuevas dianas terapéuticas contra enfermedades neurodegenerativas como el párkinson, patologías neuromusculares o incluso algunos tipos de tumores.
El trabajo, realizado con modelos animales y cultivos celulares, está liderado por el catedrático Eduardo Soriano, de la Universidad de Barcelona y el Instituto de Neurociencias de la UB (UBneuro) y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), y la investigadora Anna María Aragay, miembro del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).
En el artículo, cuyos primeros autores son Ismael Izquierdo (IBMB-CSIC), Serena Mirra y Yasmina Manso (UB-CIBERNED), también destaca la participación de Adolfo López de Munain, del Hospital Universitario de Donostia, Xavier Navarro, de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), ambos miembros del grupo CIBERNED y de José Antonio Enríquez, colaborador del Centro de Investigación Biomédica en Red Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES) y del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC).
Aportar energía para las funciones neuronales
«En las neuronas, el proceso de transporte de mitocondrias es decisivo, ya que estos orgánulos deben estar presentes a lo largo de todos los axones y dendritas —unas extensiones de las neuronas— para aportar energía a la neurotransmisión y las funciones neuronales, unos procesos con una gran demanda energética. Este gran consumo depende de una distribución muy específica y precisa de las mitocondrias en el interior de las neuronas», detalla Soriano, codirector de la investigación y miembro del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología de la Facultad de Biología de la UB.
El estudio revela que el complejo mitocondrial Alex3/Gαq interacciona con la maquinaria de las mitocondrias para poder distribuir y transportar estos orgánulos celulares por los axones y dendritas de las neuronas. Todo este proceso de transporte depende de la interacción de la proteína Gq con la proteína mitocondrial Alex3.
«Por primera vez, hemos descubierto que el complejo Alex3/Gαq es esencial no solo para el transporte y función mitocondrial, sino también para la fisiología neuronal, el control del movimiento y la viabilidad neuronal. Si este sistema se inactiva —por ejemplo, en ratones con una deficiencia específica de la proteína Alex3 en el sistema nervioso central— se reduce el tráfico de las mitocondrias, hay una menor arborización dendrítica y axonal y ello causa déficits motores e incluso la muerte neuronal», detalla Aragay, codirectora de la investigación.
Anteriormente, los autores del trabajo ya habían descrito en artículos previos que las proteínas Alex3 y Gαq regulaban el transporte mitocondrial. Ahora bien, todavía era una incógnita saber cómo interactuaban y los mecanismos moleculares que participaban en el proceso.
La interacción del complejo mitocondrial Alex3/Gαq se regula a través de los receptores acoplados a proteínas G (G protein-coupled receptors, GPCR), según revela el trabajo. Se trata de receptores de muchas moléculas —hormonas, neurotransmisores, canabinoides, etc.— con funciones diferentes en el organismo.
«La activación de GPCRs no solo altera la distribución mitocondrial, sino también su función y, como efecto más destacado, el crecimiento y la viabilidad neuronal. Nuestro estudio sugiere que, por lo general, estas moléculas que interactúan con estos receptores podrían regular diversos aspectos de la biología mitocondrial a través de los GPCR», detallan los expertos.
Controlar a los receptores para luchar contra enfermedades humanas
Aunque todavía no se conocen bien los mecanismos de acción, parece que las distintas funciones que desempeña la proteína Alex3 podrían asociarse a diversas patologías. Por ejemplo, todo indica que las deleciones —pérdida de un fragmento del ADN— del gen Alex3 facilitan la aparición de algunos tumores (cánceres epiteliales). En otros casos, la deleción o inhibición de su expresión tiene un efecto protector en algunos tumores (cáncer hepático).
Además de su relación con el cáncer, algunas variantes genéticas de la proteína Alex3 y su familia génica también se relacionan con enfermedades neurodegenerativas —en particular, el párkinson—, la apnea del sueño y enfermedades metabólicas.
«El hecho de que no se hayan identificado mutaciones inactivantes en los bancos de datos de miles de genomas humanos indicaría que el gen Alex3 tiene una función muy relevante. Su pérdida total no es viable en el organismo, y solo se encontraría como mutación somática en tumores», precisa la catedrática Gemma Marfany, coautora del trabajo y miembro del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB, el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) y el Centro de investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
«Además, las mutaciones en el gen que codifica para Gαq en humanos dan lugar a trastornos motores, déficits cognitivos, discapacidad intelectual y a epilepsia», apunta Aragay. Los autores subrayan que estos datos muestran la relevancia del complejo identificado para la función neuronal.
«Poder controlar la biología mitocondrial desde el exterior de las células a través de los receptores GPCR es una gran ventaja. Actualmente, hay muchas moléculas específicas que activan o inhiben estos receptores, por lo tanto, es importante explorar la posibilidad de controlar la localización y la biología de las mitocondrias en enfermedades donde se produce un déficit de estos orgánulos (por ejemplo, enfermedades mitocondriales o neuromusculares), o en patologías donde la inhibición del metabolismo tiene efectos terapéuticos positivos (por ejemplo, cáncer)», concluye el equipo.
Artículo de referencia:
Izquierdo Villalba, I.; Mirra, S. et al. «A mammalian-specific Alex3/Gαq protein complex regulates mitochondrial trafficking, dendritic complexity, and neuronal survival». Science Signaling, febrero de 2024. DOI: 10.1126/scisignal.abq1007.
