Hemos caracterizado un patrón molecular que se asocia a los individuos frágiles y estamos en proceso de patentar los resultados

El grupo de investigación del CIBERFES que lidera Ander Matheu en el Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia centra su interés en el conocimiento de los fenómenos de plasticidad y heterogeneidad celular, la identificación de los mecanismos moleculares que los regulan, su papel en los procesos de cáncer, envejecimiento y fragilidad, y la traducción de este conocimiento a la práctica clínica. De manera particular, el grupo está focalizado en la caracterización del papel de los factores de transcripción SOX, importantes en la biología de las células madre, en el envejecimiento y en patologías asociadas a la edad como el cáncer o enfermedades neurodegenerativas.

-Su grupo trabaja en la identificación de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas comunes para la fragilidad y el cáncer…

-Estamos tratando de identificar nuevos biomarcadores y agentes terapéuticos apuntando directamente a la población de células madre (su activación para el retraso del envejecimiento y la fragilidad y su inhibición para bloquear la progresión del cáncer) o frente a otros procesos clave en cáncer y envejecimiento como la senescencia celular o la autofagia. Por tanto, hemos hecho de la medicina personalizada una prioridad.

-¿Tienen el envejecimiento y el cáncer muchos mecanismos en común?

-Existe suficiente evidencia experimental para confirmar que el envejecimiento y el cáncer tienen muchas cosas en común. Por un lado, se ha constatado que ambos proceden del mismo proceso subyacente, que es la acumulación de daño que afecta a las células y los tejidos del organismo, por lo que su origen es común, aunque con manifestaciones y consecuencias diferentes. Por otro lado, se ha confirmado que las causas fisiológicas del envejecimiento y del cáncer son similares. Sin embargo el punto clave y el que hay que destacar es que son procesos generalmente antagonistas. Por ejemplo, la longitud de los telómeros y su mantenimiento a través de la actividad de su enzima reguladora telomerasa disminuye con la edad, mientras que la actividad desregulada y continuada de esta enzima es común en cáncer, donde las células tumorales suelen presentar telómeros largos. Otros aspectos con este doble filo son la actividad de las células madre, que se va perdiendo con la edad y provoca la pérdida de función de los tejidos asociada a la edad pero, a su vez, su desregulación mantenida juega un papel esencial promoviendo los distintos procesos de progresión tumoral; la senescencia celular que es un mecanismo defensivo frente a la progresión del cáncer pero que, a su vez, induce envejecimiento; mecanismos asociados al metabolismo; la proteostásis celular, etc. Además existen mecanismos moleculares y vías de señalización claves que juegan un papel muy importante en ambos procesos como son las vías de supresión tumoral Ink4a/Rb y Arf/p53, las MAPkinasas, la vía de mTOR, Sirt1, etc.

No se han revisado ni detallado las causas biológicas de otras patologías asociadas al envejecimiento, pero ya existen evidencias de que los procesos y mecanismos moleculares citados anteriormente están implicados en enfermedades neurodegenerativas o cardiovasculares. Por tanto es muy probable que el origen y las causas del envejecimiento y las patologías asociadas al envejecimiento sean comunes.

-¿Qué tipo de investigaciones desarrollan en esta línea?

-Desde el punto de vista traslacional y clínico, las similitudes existentes entre envejecimiento y cáncer abren la posibilidad de identificar, a nivel molecular, los responsables biológicos de ambos procesos, que responden de diferente manera en situaciones y contextos específicos, por lo que se convierten de facto en dianas terapéuticas clave frente a ambos procesos. Nuestro grupo está muy interesado en entender esta dualidad sobre todo en los casos de la desregulación de las células madre, la autofagia y la senescencia celular.

Esta dualidad también plantea la posibilidad de que un mismo fármaco, dirigido frente a esas dianas clave, pueda ser utilizado para el tratamiento de ambos en contextos diferentes. Existen ya ejemplos, como la rapamicina, la metformina o el resveratrol, cuya acción anti-tumoral en estudios pre-clínicos está ampliamente validada y se encuentran en ensayos clínicos avanzados frente a determinados tipos de cáncer, existiendo a la vez evidencias de que su acción modula el envejecimiento del organismo, retrasándolo en especies como gusano, mosca o ratón. La identificación de cuando, con quién y donde usar estos compuestos pasan a ser las preguntas clave y son cuestiones que estamos intentando responder dentro del grupo.

También estamos interesados en identificar nuevos compuestos frente ambos procesos, bien generándolos en el laboratorio o buscándolos entre los compuestos que se quedaron en el camino al testarse frente a una patología (fundamentalmente en Oncología que es donde más se ha probado), al no demostrar eficacia o presentar problemas de toxicidad y seguridad en los ensayos pre o clínicos en humanos. Si la diana es la adecuada, estos compuestos podrían tener un impacto frente al envejecimiento, fragilidad y/o en otras patologías asociadas. Consideramos que esta estrategia puede dar buenos resultados ya que una eficacia reducida en Oncología es sinónimo de fracaso, mientras que el retraso, aunque sea en un porcentaje reducido del envejecimiento o la fragilidad sería un hito muy importante por su impacto en la salud de las personas.

-Su grupo está también muy centrado en la caracterización del papel de los factores de transcripción SOX en patologías asociadas a la edad…

-Los factores de transcripción SOX son una familia con funciones muy importantes en el mantenimiento de la actividad de las células madre. Dada la relevancia que tiene la desregulación de la actividad de las células madre en cáncer y envejecimiento, creemos que los miembros de esta familia pueden ejercer un papel muy importante tanto en la fragilidad, como en envejecimiento y en enfermedades asociadas al envejecimiento. También los podemos usar como marcadores/trazadores para entender como actúan las células madre en los procesos citados.

Por ahora, las evidencias han demostrado que la actividad de esta familia esta desregulada en cáncer y que esta actividad alterada promueve la progresión del cáncer, la metástasis y la recurrencia de los tumores. Es importante destacar que no todos los miembros de la familia actúan igual y existen algunos como SOX2, SOX4 o SOX9 cuya actividad está aumentada en cáncer y estos niveles aumentados provocan malignidad tumoral y se asocian a peor pronóstico, mientras que otros como Sox17 se comportan como supresores tumorales. Nuestro grupo está interesado en entender por qué algunos se activan y otros se reprimen en los distintos estadios del cáncer y en identificar compuestos que sean capaces de modular su expresión como estrategia terapéutica.

Todavía no se ha descrito en detalle su papel en envejecimiento, fragilidad y enfermedades neurodegenerativas, pero dado que la actividad de las células madre disminuye con la edad, creemos que su expresión estará disminuida y esto podría tener un papel importante en el agotamiento de las células madre y en la aparición de la fragilidad y las enfermedades neurodegenerativas. Lo estamos estudiando y tenemos resultados prometedores.

-En su línea de investigación en el área de envejecimiento, trabajan en la búsqueda de biomarcadores para la detección precoz de la fragilidad y las enfermedades neurodegenerativas, ¿qué trabajos están desarrollando en este sentido?

-Gracias a la estrecha colaboración que tenemos con el grupo de Atención Primaria del Instituto Biodonostia (que ha establecido y está siguiendo una cohorte de individuos robustos, frágiles y dependientes en este ámbito en Guipúzcoa), hemos podido realizar el análisis transcriptómico de esos grupos poblaciones en muestras sanguíneas, identificando biomarcadores para cada grupo poblacional. Los primeros resultados eran prometedores y tras completar los primeros estudios de validación, creemos que hemos encontrado un patrón molecular que se asocia a los individuos frágiles. Estamos en proceso de patentar estos resultados, y luego nos gustaría confirmar su relevancia y ver si tiene recorrido hasta la clínica.

También estamos interesados en generar modelos animales que nos permitan descifrar a nivel biológico la fragilidad y faciliten identificar la relación existente entre la pérdida de función muscular y cognitiva que son 2 procesos clave en la fragilidad. Tenemos datos preliminares que sugieren que la pérdida de la actividad de las células madre está relacionada con la aparición de la fragilidad.

-También estudian los mecanismos que definen en envejecimiento exitoso en los centenarios, ¿en qué se diferencian?

-Los centenarios nos pueden proporcionar pistas hacia la forma de lograr un envejecimiento saludable, ya que son personas que llegan al límite máximo de vida humana en buenas condiciones y la morbilidad se comprime hacia el final de la vida. Además de estas diferencias funcionales y de salud, también existen evidencias que demuestran que, a nivel molecular, los centenarios son diferentes que las personas de edad avanzada (de 70 u 80 años), pareciéndose más a los individuos jóvenes. Estos estudios se han realizado fundamentalmente con muestras de sangre. Nuestro grupo está completando estudios comparando muestras de cerebro de individuos de distinta edad que esperemos nos dé pistas para entender mejor ese envejecimiento saludable de los centenarios, además de comprender como ocurre la degeneración cognitiva asociada a la edad.

-Trabajan también en la búsqueda de dianas moleculares para paliar el declive funcional asociado al envejecimiento y patologías degenerativas, ¿en qué estudios se concreta esta línea?

-Tenemos dos estrategias complementarias. Por un lado, estamos caracterizando a partir de muestras cerebrales de individuos de distintas edades y con patologías neurodegenerativas el transcriptoma y el metiloma para identificar los mecanismos moleculares responsables del deterioro cognitivo asociado a la edad y la aparición de enfermedades neurodegenerativas. Por otro lado, hemos generado modelos animales en los que, mediante manipulación genética, hemos alterado la dosis génica de genes clave en la regulación de células madre neurales, y hemos observado que, dejándolos envejecer, son modelos con deterioro cognitivo prematuro o con envejecimiento retrasado dependiendo de si reducimos o aumentamos la dosis génica de esos reguladores clave de las células madre neurales. Con ellos, podemos comprender a nivel fisiológico, molecular y celular como se produce el declive funcional asociado a la edad.