Francisco José García: "estamos desarrollando una línea de trabajo centrada en perfiles de biomarcadores de respuesta al ejercicio"

El grupo del CIBERFES que lidera Francisco José García en el servicio de geriatría del complejo Hospitalario de Toledo ha centrado buena parte de su actividad investigadora en el diseño e implementación del Estudio Toledo de Envejecimiento Saludable (ETES), un estudio de cohortes dedicado a la investigación de biomarcadores de riesgo, diagnóstico y pronóstico de fragilidad y envejecimiento saludable. Trabajan además sobre los efectos de la actividad física en la enfermedad crónica y la fragilidad, y tienen en marcha una nueva línea de trabajo centrada en el desarrollo de perfiles de biomarcadores de respuesta al ejercicio y para la identificación precoz del anciano frágil.

-El Estudio Toledo de Envejecimiento Saludable, que usted co-dirige junto a Leocadio Rodríguez Mañas, es uno de los grandes proyectos que centran la actividad investigadora de su grupo, ¿en qué consiste exactamente este estudio de cohortes?

-El estudio de modelos de fragilidad y envejecimiento saludable, que es sustentada por el Estudio Toledo de Envejecimiento Saludable (ETES), es nuestra primera y más antigua línea de trabajo. El ETES, como su propio nombre indica, está dedicado a conocer los determinantes sociales, clínicos, mentales y biológicos del envejecimiento saludable. Participa de una aproximación moderna al estudio de cómo envejecemos, poniendo en el foco de los investigadores un fenotipo positivo el “envejecimiento saludable” que supone el 15% de la población mayor. Y también se centra en el estudio del principal factor de riesgo de envejecimiento no saludable (en discapacidad), que es la fragilidad. En este sentido, el ETES está dedicado a estudiar los factores (-ómicos, hormonales, vasculares, clínicos, sociales, ambientales, etc.) que median en el desarrollo de la fragilidad y explican su fisiopatología, los factores implicados en su evolución natural, la interacción entre estos factores y la de todos ellos con la enfermedad.

-¿Cuáles son sus objetivos concretos y qué está aportando a la investigación que se hace en este campo en España?

-Como le decía, el ETES es un estudio de cohortes dedicado al estudio de modelos de fragilidad y envejecimiento. Está muy integrado en CIBERFES y proporciona muestras biológicas bien fenotipadas a los grupos del Centro. El estudio se ha convertido en una mesa de trabajo que integra investigadores básicos, clínicos y de las ciencias sociales, dedicados a evaluar, desde un punto de vista holístico, un fenómeno complejo como es el envejecimiento.

Los objetivos generales del estudio son, en primer lugar, examinar qué factores (sociales, funcionales, de comorbilidad, mentales, alimentarios, de rendimiento físico, biológicos y genéticos) predicen la aparición de fragilidad, discapacidad, deterioro cognitivo y mortalidad, o favorecen un fenotipo de envejecimiento saludable. En segundo lugar, determinar la relación entre fragilidad, enfermedad vascular y deterioro cognitivo. Un tercer objetivo pasa por identificar marcadores ómicos predictores de discapacidad, fragilidad, deterioro cognitivo, o envejecimiento saludable. Y, finalmente, como cuarto objetivo, se busca medir el impacto que tienen la comorbilidad, la discapacidad y la fragilidad en el sistema de salud.

El ETES pone el foco en dos fenotipos de gran interés: la fragilidad, que es un síndrome tratable y reversible, antesala de la discapacidad; y el envejecimiento saludable, un fenotipo positivo, del cual aún conocemos poco. Por supuesto, el estudio recoge además información acerca de las condiciones más relacionadas con el envejecimiento: la discapacidad, el deterioro cognitivo y la enfermedad vascular, entre otras.

La complejidad del fenómeno a estudiar se traslada, como no podía ser de otra manera, al diseño e implementación de la cohorte. El ETES es un estudio longitudinal, de base poblacional de personas de 65 años o más de Toledo, tipo cohorte abierta, con cortes transversales cada 4 años. Hasta el momento se han realizado 3 cortes transversales a la población bajo estudio con 12 años de seguimiento, que incluyen 3.500 sujetos.

Además, se implementó el estudio ETES plus, dedicado al estudio de alta longevidad, en el cual fueron evaluados 370 nonagenarios y 70 centenarios, que nos da ocasión de poder estudiar factores asociados a la longevidad no extrema. Por último, se ha generado un gran biobanco con más de 120.000 muestras (plasma, suero, DNA, RNA, células mononucleares, orina), caracterizadas con los fenotipos de mayor interés para estudiar el envejecimiento.

-¿Qué resultados está aportando este estudio?

-A lo largo de estos años, el ETES ha proporcionado datos muy relevantes acerca de la fisopatología, los factores de riesgo, caracterización del fenotipo y el impacto de la fragilidad en España. Así pudimos identificar, datos sobre su prevalencia (García-García, 2011), el impacto de la obesidad como factor de riesgo (García Esquinas 2015, Castillo 2015), los factores hormonales asociados (Carcaillon, 2012; Carcaillon, 2013; Guadalupe Grau, 2017) y la identificación de nuevos factores implicados en la fragilidad como la disfunción endotelial (Alonso-Bouzón, 2013), inflamación –el estrés oxidativo (Inglés, 2014)–, los genes, factores implicados en la trascripción y regulación (Rusanova 2018, El Assar 2017, Inglés 2019). Asimismo, ha permitido conocer el alto impacto de la fragilidad y sus dimensiones sobre importantes eventos de salud en el anciano (mortalidad, hospitalización y discapacidad) (García García, 2014; Guadalupe Grau, 2015), su papel pronóstico de primera magnitud en los ancianos con diabetes (Rodríguez-Mañas, 2017), ha provisto a la comunidad científica y clínica de una nueva definición operativa de fragilidad: el Rasgo de Fragilidad-Frailty Trait Scale (García-García, 2014), y ha constatado que los dos principales factores de riesgo de discapacidad en el anciano, la fragilidad y el deterioro cognitivo, son fuertemente dependientes entre sí (Rosado, 2017 (A). Rosado, 2017(B)). Finalmente y gracias al ETES, hoy conocemos más acerca de la relación entre fragilidad y actividad física/sedentarismo (Mañas 2018, 2019; Del Pozo-Cruz, 2017) y la salud muscular y ósea (Rodríguez-Gómez, 2019; Sánchez-Sánchez, 2019).

-En el marco del Estudio Toledo, usted lidera un nuevo proyecto para investigar el envejecimiento vascular y su impacto en el desarrollo de fragilidad, ¿cómo avanza esta línea de trabajo?

-El estudio está en su fase preliminar. Con este proyecto, que hemos llamado ETESme (mediana edad) y que está financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS) (PI18/0972), evaluaremos el envejecimiento vascular y su relación con la fragilidad y el deterioro cognitivo en los inicios de la cadena patogénica hacia la discapacidad. Hemos optado por la edad de 50-55 años por ser una ventana de oportunidad, en la que las intervenciones son menos costosas y más determinantes para su prevención. Pone el foco en el "cluster patogénico" obesidad-sedentarismo-disfunción vascular, que es el core etiopatogénico de las tres lacras asociadas al envejecimiento no exitoso: la demencia, la fragilidad y la discapacidad.

La enfermedad vascular es un conocido factor de riesgo de demencia y fragilidad, los dos principales factores de riesgo de discapacidad. El proceso de envejecimiento vascular (EV) y su repercusión vásculocerebral comienza ya a ser evidente en edades medias de la vida. La edad de aparición del EV está influenciada por los estilos de vida. Así el sedentarismo y la obesidad favorecen su aparición precoz y existen evidencias de que el ejercicio físico la retrasa. No obstante, no existen estudios, en estas edades, acerca del papel que juega la fragilidad en este entramado etiopatogénico, una entidad (fragilidad) que es más propia de personas mayores de 65 años pero que se comienza a gestar en edades medias de la vida y en ella intervienen los mismos factores que median en el envejecimiento vascular.

Nosotros partimos de la hipótesis, en primer lugar, de que la prevalencia de la fragilidad y prefragilidad en nuestra población de mediana edad, hoy desconocida, es más alta de lo esperado y con gran relevancia en prevención primaria y secundaria; en segundo lugar, que existe un cluster de asociación entre fragilidad, deterioro cognitivo preclínico y la disfunción vasculocerebral en esta edad y que su presencia identifica sujetos de alto riesgo de envejecimiento no saludable. Una tercera hipótesis es que tanto el EV como su repercusión sobre la estructura y función vasculocerebral es mayor en sujetos con un rasgo o carga de fragilidad más alto. En cuarto lugar, que tal relación depende de estilos de vida (sedentarismo-obesidad, actividad física y dieta). Como quinto punto, que en personas de mediana edad las diferencias ajustadas de rendimiento cognitivo son principalmente funcionales "explicadas por el rasgo de fragilidad y/o cambios en el flujo cerebral" y no estructurales, es decir, relacionadas con lesiones vásculocerebrales, lo que abre una ventana de intervención terapéutica precoz. Y, como sexta hipótesis, que es posible identificar estos sujetos en riesgo, tributarios de intervenciones desde la salud pública, con medidas no invasivas. Estas son la hipótesis que queremos contrastar en el proyecto.

-Trabajan también sobre los efectos de la actividad física en el desarrollo de fragilidad…

-En efecto, una segunda gran línea de trabajo de nuestro grupo se centra en los efectos de la actividad física sobre la salud de las personas mayores. La línea se concreta desde dos abordajes: el clínico, evaluando el impacto del entrenamiento físico en pacientes con fragilidad y enfermedad crónica; y el epidemiológico, estudiando el impacto de la actividad física sobre la historia natural de las enfermedades de mayor impacto en los mayores, la fragilidad y la composición corporal.

Ambos abordajes son el fruto de la integración de dos grupos de investigación de CIBERFES: el dirigido por Ignacio Ara y el nuestro. Esta colaboración, se ha concretado en la creación de la unidad de fragilidad (UF). Ésta es una unidad interdisciplinar conformada por médicos geriatras, doctores en Ciencias de la Actividad Física y el Deporte (CAFYD), enfermeras y auxiliares de clínica. Lleva funcionando 3 años y en este tiempo se han llevado a cabo intervenciones con ejercicio físico diseñadas específicamente para cada tipo de paciente.

En la actualidad, se observa que todos los pacientes que completan el programa obtienen mejorías sustanciales en su condición de fragilidad y en su funcionalidad. Es una unidad clínica e investigadora, y como tal hemos publicado ya resultados de la intervención en pacientes con EPOC (Guadalupe Grau, 2017) y en sujetos frágiles (Losa-Reyna, 2019). Asimismo, en este año iniciaremos un proyecto financiado por el FIS (PI18/00724) dedicado al entrenamiento con ejercicio físico post-intervención en pacientes ancianos frágiles tras cirugía de recambio valvular o STVA.

El abordaje epidemiológico que desarrollamos en esta línea utiliza los datos del ETES. La mirada interdisciplinar (clínica y CAFYD) ha dado un gran rendimiento científico con 13 publicaciones conjuntas en los últimos dos años. Gracias a un minucioso análisis de la actividad física (AF) junto con técnicas innovadoras de sustitución, se ha podido cuantificar el papel de la AF en la fragilidad. Así, se ha observado que cuantos más episodios de 10 minutos de inactividad por día (ej. ver la TV), más riesgo existe de fragilidad, poniendo en valor la necesidad de romper periodos largos de inactividad. Asimismo, se ha podido aquilatar que 27 minutos de actividad física moderada-vigorosa es suficiente para contrarrestar los efectos del sedentarismo en personas mayores de 65 años (del Pozo 2017; Mañas, 2019). Por otra parte, se ha podido observar un diferente comportamiento de la AF sobre la masa ósea, según sexo. Así, parece que los hombres necesitan mayores intensidades de AF para aumentar masa ósea que las mujeres (Rodríguez-Gómez, 2019).

-Han iniciado una tercera línea centrada en el desarrollo de biomarcadores de fragilidad…

-Efectivamente, tenemos una tercera línea de trabajo, aún incipiente, centrada en el desarrollo de perfiles de biomarcadores (estrés oxidativo, inflamación, marcadores de daño muscular, hormonales, etc.) de respuesta al ejercicio y para la identificación precoz del anciano frágil. La línea descansa en el gran biobanco que tenemos y que recoge muestras del ETES y del laboratorio de ejercicio.

-¿Cuáles son los desafíos pendientes para la investigación en cuanto al hallazgo de biomarcadores de fragilidad?

-La experiencia de colaboración entre grupos básicos y clínicos en el ETES en RETICEF, CIBER Y FRAILOMIC nos ha permitido conocer mejor qué es la fragilidad e identificar algunos biomarcadores relacionados con la misma: determinados RNAs, microRNAs, SNPs, genes, marcadores de inflamación y estrés oxidativo, entre otros. Hoy sabemos que es un síndrome multidimensional al cual se llega a través de diferentes vías (ej. estilos de vida, enfermedad) y está íntimamente relacionada con el proceso de envejecer. En este sentido, identificar biomarcadores que por sí solos expliquen una parte importante de la evolución de un sujeto hacia la fragilidad es francamente improbable, por ello estamos interesados en el estudio de la concurrencia de conjuntos de biomarcadores que proporcionen un “perfil de expresión” multidimensional que puedan aumentar en poder pronóstico y que lleguen a ser útiles en la práctica clínica.